Sindromul Cushing ectopică

Numărul ACTH suficient pentru dezvoltarea sindromului Cushing, secretat doar un număr mic de astfel de tumori. Inițial, sindromul Cushing ectopică gasit doar in tumori ale tesutului endocrin (cancer pancreatic Islet sau feocromocitom), dar mai târziu sa constatat că acest sindrom poate însoți diverse tumori.
Sindromul ACTH ectopic a fost descris la începutul anilor 1960 de către Grant și Liddle et al. la pacienții cu tumori maligne (ovsyanokletochnym sau NSCLC). Mai târziu, acest sindrom a fost descoperit si in tumorile benigne (in special carcinoid). Astfel de tumori pot rămâne ascunse timp de luni și chiar ani. Dezvoltarea treptată a semnelor de sindrom Cushing și modificările biochimice relativ slabe complică în mod semnificativ diagnosticul diferențial. Tumorile pot produce și hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH), în astfel de cazuri, sindromul Cushing paraneoplazic este mai dificil de distins de boala hipofizar Cushing. Unele tumori secreta CRH cu ACTH. producția ectopică CRH găsit cu bronhii carcinoide, cancerul tiroidian medular, si cancerul de prostata metastazat.

diagnostic diferențial

Sindromul Cushing (semne și simptome cauzate de producerea necontrolata a glucocorticoizilor) pot avea diferite cauze, a căror determinare este necesară pentru un tratament de succes. Cauzele sale includ pituitar ACTH hipersecretia (boala Cushing), tumora glandei suprarenale (sau ACTH independent sindromul Cushing) si sindromul de ACTH ectopic. In 50-80% dintre pacienții cu simptome ale sindromului Cushing cauzat de un proces patologic în glanda pituitară, la 5-30% - adenoame (si cancer foarte rare), ale glandelor suprarenale și 10-20% - a secreției de ACTH ectopic.
sindromul de ACTH ectopic poate fi însoțită de o varietate de tumori. În primele descrieri clasice ale acestui sindrom este dominat de tumori maligne, în special cancerul pulmonar cu celule mici. Cu toate acestea, cele mai multe cazuri de sindrom de ACTH ectopic asociat cu tumori benigne, inclusiv mikrokartsinoidom pulmonare, care sunt extrem de dificil de detectat.
Diagnosticul sindromului Cushing sunt ajustate pe baza semnelor clinice și datele biochimice confirmă: o creștere semnificativă a nivelului de cortizol liber in urina de zi cu zi, iar lipsa de reducere în plasmă după un test de supresie peste noapte cu 1 mg dexametazonă. După ce a găsit o concentrație crescută de cortizol este necesară pentru a determina nivelul de ACTH în plasmă. In forma sindromul de ACTH ectopic clasice (de obicei, la pacienții cu tumori maligne ale plămânilor) crescute semnificativ nivelul de ACTH. Cu toate acestea, rezultatele determinării sale în crestere lenta tumori benigne pituitare Cushing overlap bolii, care necesită diferențiale aprofundate studii biochimice de diagnostic. Cand tumorile evidente clinic nivelul ACTH determinat prin radioimunoanaliză, de obicei deosebit de mare [390-2300 pg / ml (87-511 pmol / L)]. Pacienții cu tumori ale aceluiași ascuns practic nu diferă de cea din boala hipofizei Cushing [42-428 pg / ml (9,3-95 pmol / l)]. Nivelul de ACTH într-o plasmă este peste 200 pg / ml (44,4 pmol / l), de obicei, indica sindromul de ACTH ectopic. Cu toate acestea, în astfel de cazuri, o vizualizare a tumorii.
La detectarea nivelurilor ridicate de cortizol si ACTH grad testat reprimată ACTH glucocorticoizi exogeni. În dexametazona clasică Cushing obicei reduce ACTH si cortizol. Cu toate acestea, tumori, însoțite de sindromul de ACTH ectopic, în general, nu reacționează la doze relativ mici de dexametazona. In astfel de cazuri, un eșantion de supresie cu o doză mare de dexametazonă. Dexametazona este administrat fie 2 mg la fiecare 6 ore, timp de 2 zile (cu măsurarea cortizolului liber în urină sau plasmă la nivel de cortizol în ziua) sau la o doză de 8 mg pe timpul nopții (cu determinarea cortizolului plasmatic 8 dimineața). În ambele cazuri, ar trebui să scadă cu cel puțin de două ori cu boala Cushing de cortizol liber în urină și concentrația în plasmă. Cu toate acestea, același lucru este observat la 15-33% dintre pacienții cu sindrom de ACTH ectopic (rezultate fals pozitive). În plus, 10-25% dintre pacienții cu boală studiat parametrii Cushing sunt reduse într-o măsură mai mică (fals negative). eșantion de noapte, aparent mai specifice și precise decât proces clasic de două zile.

} {Modul direkt4

Boala hipofizo Cushing kortikotrofy păstrează sensibilitatea la AWG, în timp ce secreția ectopică de ACTH sau ACTH suprarenale nivel geneză Cushing atunci când este administrat CRH, practic, nu crește. Eșantionul este considerat pozitiv dacă nivelul de ACTH într-o plasmă este crescută cu cel puțin 50%, iar concentrația de cortizol din sângele periferic - nu mai puțin de 20%. Creșterea ACTH și cortizol 100% mai mult de 50%, practic exclude diagnosticul de sindrom de ACTH ectopic. Cu toate acestea, în astfel de cazuri, aproape 10% dintre pacienți sunt găsite rezultate fals-pozitive și fals-negative ale acestui test. Mai mult, rezultatele fals pozitive au fost observate atunci când tumorile de secreție CRH, ceea ce duce la un diagnostic eronat al bolii hipofizar Cushing.
Din aceste motive, multe clinici preferă să definească ACTH în sânge a sinusurilor inferioare (care devine sânge care curge din glanda pituitară) înainte și după introducerea KRG, și că un astfel de proces este în prezent considerat standardul de aur. Sângele este extras simultan din sinus petros și dintr-o venă periferică și calcularea nivelurilor de ACTH din plasma acestor surse. In boala Cushing, acest raport ar trebui să fie inițial cel puțin 2,0, și după introducerea AWG - nu mai puțin de 3.0. Când sindromul de ACTH ectopic inițial este de obicei mai mică de 2,0 și nu după administrare AWG crește. In cazuri rare de ectopice raport inițial sindromul CRH poate fi 2,0. Testul de stimulare cu CRH permite să se facă distincția între pituitară și producția ectopică de ACTH în aproape 100% din cazuri. Ca o regulă, înainte de examinarea radiologică încearcă să stabilească un diagnostic biochimic, combinand diferite probe.
Mai mult de 70% dintre pacienții cu markeri sindrom de ACTH ectopic secretat de peptide și tumorale, cum ar fi antigenul carcinoembrionar, somatostatin, calcitonina, gastrina, glucagon, VIP, bombesină, polipeptida pancreatic, alfa-fetoproteina si multe altele. Secreția acestor compuși indică sursa vnegipofizarny de ACTH. Cu toate acestea, având în vedere varietatea de astfel de peptide, precum și costul ridicat al definiției lor, studiile relevante pentru sindromul de ACTH ectopic suspectat este greu de justificat.
Imaginind localizarea tumorilor responsabile pentru dezvoltarea acestui sindrom de obicei, începe cu piept raze X, care de multe ori face posibil pentru a detecta cancerul pulmonar cu celule mici. Pe de altă parte, carcinoid bronsic pentru un astfel de studiu dificil de detectat. Uneori, o tumora este detectată numai după 4-5 ani de la debutul simptomelor sindromului Cushing. În toate cazurile, trebuie efectuate scanari CT de piept (cu care este posibil să se detecteze carcinoide timic). Utilizarea CT abdomen poate confirma extindere bilaterală a suprarenalelor (sinus manifestare ACTH hipersecretia) și identificarea altor tumorale (de exemplu, feocromocitomul și tumorile pancreatice insulare), care poate fi cauza sindromului ACTH ectopic. Prin utilizarea tehnicilor de radiații trebuie să se țină seama de faptul că glanda pituitară de detectare a Microadenoamele RMN-ul nu exclude sindromul de ACTH ectopic, deoarece astfel de Microadenoamele identificate în mod aleatoriu și 10-20% dintre persoanele sanatoase.
Aproape 80% din tumori, receptori, ectopice producătoare de ACTH somatostatină expres, și, prin urmare, un rol important în detectarea lor poate juca un scanare octreotid. scanarea cu ¹²³I- sau ¹¹¹In-octreotid poate detecta cancerul tiroidian medular, cancer pulmonar cu celule mici, tumori de celule insulita, feocromocitom si alte tumori.
Când sindromul de ACTH ectopic (doveditß cateterizare inferior sinus petros) tsozitronno de tomografie cu emisie cu ¹⁸F-deoxiglucoza (PET-RDG) nu este superior CT sau RMN. Cu toate acestea, scanarea unui analog de somatostatină [¹¹¹In-dietilentriaminpentatsetat-D-Phe-pentreotidom (OktreSkan)] coroborat cu CT sau RMN în acest sens are o sensibilitate mai mare.

manifestări clinice

Sindromul Cushing se manifesta tip masculin obezi, depunerea de grăsime de pe fata (Luna feței), gât și brâu umăr (ceafă de bizon), striuri purpuriu, hipertensiune, oboseală, tulburări de toleranță la glucoză, osteopenie, slăbiciune musculară, tulburări de sângerare, depresie, hirsutismul, și edem. În cazul în care sindromul de ACTH ectopic, în funcție de tipul de tumora poate avea loc toate aceste semne, iar unele dintre ele sunt. Uneori, ele sunt absente. Într-adevăr, pentru prima descriere a acestui sindrom accentuat manifestările sale, cum ar fi tulburările de miopatie, pierderea în greutate și metabolismul electrolitic, mai degrabă decât semnele clasice ale unei boala Cushing lent în curs de dezvoltare. Hiperpigmentarea este, de asemenea, mai frecvent in sindromul de ACTH ectopic decat pentru boala Cushing. Excesul de cortizol la bărbații în vârstă adesea determinate de sindromul de ACTH ectopic, în timp ce tineri și într-o proporție mai mare de cazuri asociate cu adenoame pituitare producătoare de ACTH de vârstă mijlocie. Manifestările tipice ale sindromului ACTH ectopic sunt afectate de toleranta la glucoza (diabet explicit sau) și alcaloză hypokalemic. La acești pacienți, nivelul de cortizol sunt, de obicei a crescut într-o foarte mare măsură, și prin urmare sunt supuse unei varietăți de infecții oportuniste (adesea fungice).
Încet și dezvoltarea tumorilor latente producătoare de ACTH poate avea exact aceleași simptome ca boala Cushing clasica, ceea ce complică foarte mult diagnosticul diferențial al acestor condiții.
Din ce în ce detectat cazuri în care cauza niveluri crescute de cortizol (și manifestările clasice ale sindromului Cushing) este expresia ectopică a receptorilor pentru alți hormoni celulelor cortexului suprarenalian. Sindromul Cushing este la acest ACTH-independentă, deoarece secreția de glucocorticoizi, hormoni stimuleaza alte rânduri. In centrul acestor cazuri se află cu o mutatie a genei „funcția de achiziție» (câștig de funcție), condiționată de activarea constitutiva a receptorilor asociați cu G-proteină. Descrisă expresia ectopică a receptorilor GIP ale vasopresinei (V₂ și V₃), Serotonină (5-HT7) și adrenoceptor. Pentru cresterea secretiei de cortizol determină, de asemenea, crește activitatea sau creșterea numărului de receptori ai serotoninei eutopic (5-HT₄), LH și vasopresină (V) asupra celulelor din cortexul adrenal. Atunci când expresia ectopică a receptorilor GIP determină masa de cortizol hipersecretie. Expresia receptorilor de LH în hiperplazie suprarenala însoțită makrouzelkovoy aceste glande. In timpul sarcinii la acești pacienți a observat caracteristici Cushingoid ușoare, iar după menopauză se dezvoltă treptat un sindrom Cushing clar. Este important să subliniem faptul că mulți pacienți cu sindrom Cushing, receptori ectopice sau eutopic mediate de alți hormoni, există hiperplazie suprarenala makrouzelkovaya.