Levamisol și alți derivați de imidazol

Video: heterocicluri aromatice. PART2

conținut

Video: heterocicluri aromatice. part2
Proprietăți farmacologice
Mecanismul de acțiune
Aplicație clinică
Ra
Alte boli
Efecte secundare
Tulburări neurologice senzorimotoare
Înfrângerea tractului digestiv
Reacții idiosincrazice
Tactici de tratament

clorhidrat de levamisol - stabil, cristalin, solid, cu o greutate moleculară de 240 D, ușor solubil în apă care posedă antihelmintic și antiinflamatorie (în doze supraterapevticheskih) și activitate imunomodulatoare moale.

proprietăți farmacologice

Levamisol este rapid absorbit din tractul gastrointestinal după administrarea orală a 150 mg de concentrația maximă de medicament în ser este atinsă în decurs de 1-2 ore. Timpul de înjumătățire a medicamentului în plasmă a fost de 4 ore, materialul este rapid metabolizat în ficat și este complet eliminat din corp în 48 de ore. În procesul de substanță hidrolizarea format metabolit activ (OMR1) având grupări sulfhidril libere.

Mecanismul de acțiune

Mecanismele de acțiune ale necunoscute levamisol. Conform studiilor experimentale levamisol este capabil să stimuleze diferențierea celulelor T precursoare în limfocitele T mature și a restabili funcțiile efectoare reprimate ale limfocitelor T și fagocite. A observat un efect favorabil al levamisol pentru un proces immunopatologacheskogo la șoareci NZB / NZW: a crescut de supravietuire, a redus proteinurie, nefrita suprimarea activității, reducerea titrurilor ANF, proliferarea crescută a limfocitelor T și celule de splină, creșterea numărului de celule producătoare de anticorpi.

aplicație clinică

RA

Symoens și colab. (1983) datele de la 13 studii controlate ale eficacității levamisol, care a inclus 1356 pacienți cu RA, dintre care multi au avut RA severă și necesară o terapie de bază rezumate. Medicamentul a fost administrat la o doză de 150 mg / zi 1, 3 sau 7 ori pe săptămână. Pe ansamblu, marcată de un efect clinic pozitiv, care se manifestă prin intermediul a 6 săpt 3 luni. Terapia și a atins un maxim în perioada cuprinsă între 6 și 12 luni. Uneori ameliorare clinică a fost precedată de o exacerbare ușoară. În general, medicamentul a fost eficace in 50-70% dintre pacienți.

Ameliorarea clinica a fost asociata cu o reducere a ratei de sedimentare a eritrocitelor, o scădere a concentrației proteinelor de fază acută, titrurile RF. In plus, tratamentul cu normalizarea unor indici imune reflectă fagocitoza și funcția limfocitelor T și B, dar corelația dintre dinamica parametrilor imunologici si clinice nu sunt urmărite.

Eficacitatea clinică a levamisol nu depinde de sex, vârstă, greutate corporală, durata și activitatea bolii. Dar răspunsul la levamisol si tolerabilitatea tratamentului a fost mai mare la pacienții cu RA precoce, care nu au primit medicamente de bază.

alte boli

În aer liber, studiile necontrolate a demonstrat eficacitatea levamisol definite in RA juvenil, LES, spondilita anchilozantă, sindromul Reiter, sindromul Sjogren, SSc, PM / DM (J. Symoens și colab., N. V. Bunchuk 1983- 1985). Au fost raportate cazuri de utilizarea cu succes a levamisol la sindromul nefrotic kortikosteroidzavisimom (T. J. Beattie și colab., 1991).

efecte secundare

Levamisol provoacă numeroase efecte secundare, care limitează utilizarea clinică (J. Symoens și colab., 1979). Principalele efecte secundare sunt următoarele: 1) neurologic sensorimotorie: alterarea gustului, insomnie, dureri de cap, amețeli vozbuzhdenie- 2) gastro-intestinale: greață, pierderea poftei de mâncare, supărat stula- 3) idiosincratic: agranulocitoză, erupție cutanată, febră, stomatita .

Cele mai multe efecte secundare ale levamisol relativ nu grele, se dezvolta de obicei, în prima lună de tratament. Levamisol nu are nici o toxicitate renală și hepatică.

tulburări neurologice senzorimotoare

Aceste efecte secundare sunt, probabil, asociate cu acțiunea farmacologică a medicamentului asupra sistemului nervos. Ele nu se dezvoltă adesea și rareori exprimat într-o asemenea măsură încât aceasta duce la întreruperea tratamentului.

Înfrângerea tractului digestiv

Frecvența tulburărilor gastro-intestinale este foarte scăzută, și, probabil, are mai mult de a face cu terapia concomitentă. Dezvoltarea de ulcer peptic și hemoragii gastrointestinale nu sunt descrise.

reacții idiosincrazice

Aceste reacții sunt cele mai importante semnificația clinică și este cel mai adesea se dezvolta la pacientii cu boli reumatice. Complicația cea mai gravă a tratamentului este agranulocitoza, care apare la 1-2% dintre pacienții cu RA. Cel mai mare risc de agranulocitoza la femeile cu seropozitiv RA, care sunt purtători de HLA-B27. Agranulocitoza se dezvoltă într-o perioadă de câteva săptămâni până la câteva luni de la începutul tratamentului, caracteristica sa este dispariția bruscă de neutrofile din sange.

Cu toate acestea, capacitatea de regenerare a maduvei osoase persista hematopoieză complet normal în decurs de 1-2 săptămâni. după întreruperea medicamentului. Agranulocitoza ar trebui să se facă distincția între leucopenia în care nu există nici o distrugere a celulelor albe din sânge. În acest ultim caz, numărul de globule albe din sânge normale, în ciuda tratamentului au continuat. Când leucopenia, spre deosebire de agranulocitoză are loc reducerea atât de pronunțată a numărului de leucocite și neutrofile, nici o schimbare în măduva osoasă și nici o creștere purtător HLA-B27.

Cea mai frecventă reacție idiosincratic este o erupție pe piele. Această reacție este descrisă aproape exclusiv la pacientii RA, uneori este exprimat într-o asemenea măsură încât este necesară întreruperea tratamentului.

Stomatita apare mai puțin frecvent, uneori izolate, dar cel mai adesea combinate cu o erupție pe piele și agranulocitoză. De obicei, aceasta dispare rapid după încetarea tratamentului și rareori cauza întreruperea medicamentului.

Gripa simptome (asemanatoare gripei) sunt printre cele mai frecvente cauze de întrerupere a tratamentului. Ele se aseamănă cu manifestările de infecție virală, și este caracterizată prin febră, mialgii, febra, pleurezie, artraliey, dureri în gât, dureri de cap si altele. De multe ori, simptome asemănătoare gripei preced dezvoltarea de agranulocitoză.

Acesta descrie mai multe reacții adverse foarte rare, inclusiv "uscat" sindrom, sindrom lupoid si limfadenopatie.

tactici de tratament

Tratamentul trebuie să înceapă cu o doză de 150 mg / săptămână. În cazul în care nici un efect timp de 6 luni. Doza săptămânală a medicamentului este crescută cu 150 mg la două zile de 3 ori pe săptămână. Frecvența administrării levamisol nu trebuie să depășească de 3 ori pe săptămână, iar doza zilnică - 150 mg. Doză 50 mg / săptămână. mai puțin eficientă decât 150 mg / sapt., dar permite aproape evita complet efectele secundare severe.

În cursul tratamentului necesită o monitorizare foarte atentă hematologică. Hemoleucograma este recomandat pentru a face a doua zi după ce a luat droguri. Reducerea numărului de neutrofile cu 25% este motivul întreruperii tratamentului. După cum sa menționat deja, în retragerea agranulocitoză de droguri duce la normalizarea sânge timp de 7-14 zile. Pentru prevenirea complicațiilor infecțioase este indicat să se numească antibiotice. Nu se recomandă utilizarea unor doze mari de HA și o transfuzie de sânge.

Deși contraindicații absolute la utilizarea levamisol nu există, medicamentul nu trebuie utilizat la pacienții cu antecedente de citopenii de droguri la pacienții care primesc doze mari (mai mult de 10 mg / zi) de HA și alte medicamente antireumatice de bază.

În ciuda efectului dovedit al bazei levamisol în RA, este în prezent, medicamentul este rar utilizat în practica clinică, în principal din cauza efectelor secundare.

Au existat rapoarte privind tilomizol de preparare (3- (p-clorfenol) -tiazol), care este similar cu levamisol în structura și mecanismele de acțiune chimică, dar mai puțin toxice. Experimentele in vitro, sa demonstrat că tilomizol intensifică proliferarea limfocitelor, sinteza de IL-2 și IF-y limfocite (C. M. Rogers, și colab., 1985- S. C. Gilman și colab., 1987). In plus, tilomizol suprimă dezvoltarea artritei, indusă de colagen, reduce umflarea articulațiilor și inhibă formarea eroziunii în artrita adjuvantă (S. G. Gilman și colab., 1987). Datele preliminare obținute în faza I si II, studiile clinice demonstrat eficacitatea medicamentului în RA.

Alte medicamente care au aproape de activitate biologică levamisol este imutiol (diethyidithiocarbamate, DTC), precum și Antabuse (Disulfiram), care este un precursor al DTC (C. S. Pickett, C. D. Johnston, 1977). Imutiol induce maturarea limfocitelor T din "nul" Celulele, intensifică răspunsul imun stimulat de antigeni și mitogeni, crește sinteza de IL-2, activitatea celulelor NK, etc. (G. Renox și M. Renox, 1977- 1980- V. Churg, G. Renoux 1986, 1980).

Mai mult, imutiol un chelator de metale grele, acesta prezintă anticancer, antifungice si activitate antibacteriana. C. F. Corke și colab. (1986) a efectuat un studiu deschis de 6 luni a imutiola eficacitate (250 mg / zi), in tratamentul de 12 pacienți cu RA. Pe fondul tratamentului a fost o reducere a indicelui articular și severitatea durerii, incluzând 1 pacienți refractară la penicilamină și clorambucil. In timpul tratamentului a existat o creștere a limfocitelor SDZ + T și normalizare a redus raportul CD4 + / CD8 + T-limfocite.

Activitatea imunomodulatoare se manifestă în capacitatea de a inhiba în funcție de doză chemotaxia neutrofilelor și a inhiba limfocit răspunsului proliferativ când planta a stimulat mitogeni găsit în alți derivați de imidazol. Unele dintre aceste medicamente, cum ar fi cimetidina (H. Permin și colab., 1981), fenitoină (KA Grindulis și colab., 1986), metronidazol (JA Harkness și colab., 1982- DAS Marshal și colab., 1992), fenflyumizol (K. Christensen, 1986) imidazol-2-hidroxibenzoat (M. Fumagalli și colab. 1986), tiflamizol (NR Ackerman et al., 1985), clotrimazol (R. Wyburn-Mason, 1976- JA Wotjulewski și colab ., 1980- WB Dennison și colab., 1990) au fost utilizate pentru tratamentul pacienților cu RA.

Cu toate acestea, eficiența acestor medicamente demonstrate numai în studii deschise sau în observațiile clinice separate, și nu a fost confirmată în studii clinice controlate. Un factor important care limitează utilizarea acestor medicamente în poliartrita reumatoidă, este o incidență ridicată a efectelor secundare în timpul administrării cronice.

EL Nasonov

Distribuiți pe rețelele sociale:

înrudit