Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. supresoare tumorale VHL reglează răspunsul la hipoxie și ingibiruetangiogenez

Moștenire inactivat gena alelă VHL cauzează sindromul predraspolozheniek dezvoltare von Hippel-Lindau. Aceste tumori harakterizuetsyavozniknoveniem boala de diferite localizări - sistem gemangioblastomtsentralnoy nervos, angioame retiniene, feocromocitomului, kartsinompochki, cancer pancreatic, etc. Inactivarea genei harakternai VHL pentru un număr de non-forme ereditare ale tumorilor .. Astfel, mutațiile și / iligipermetilirovanie ambele alele genei VHL apare la aproximativ 80% din cazurile de cancer la rinichi cu celule clare.

Produsul genei proteinei VHL compus din 213 ostatkovi aminoacizi formează un complex cu un număr de proteine ​​(inclusiv elongin A, B, C, Culzean, RBX-1) având activități ligase E3-ubiquitin. Spetsificheskoymishenyu acest complex este factorul de transcripție HIF-1 gene țintă care asigură adaptarea la hipoxie și stimulyatsiyuangiogeneza. În prezența oxigenului VHL se leaga gidroksilirovannyeproliny o subunitate a HIF-1, care cauzează ubiquitinarea și degradatsiyuHIF-1. Atunci când hipoxie HIF-1 nu este hidroxilat și svyazyvaetsyas VHL. Ca rezultat, HIF-1 conținut în celulă crește, chtovedet pentru a crește transcripția genelor țintă care codifică VEGF, eritropoietină, transportoare de glucoza, enzime glicolitice, TGF-Au. In celulele cu VHL inactivat observat permanentnoepovyshenie expresia acestor gene, care determină scăderea acestora chuvstvitelnostik hipoxie și secreția factorilor angiogenici (VEGF și colab.). Posledneei explică aparent formarea de hemangioame si tumori asociate Vhl vaskulyarizatsiyudrugih puternic, în special svetlokletochnyhrakov rinichi.

3.9. NF1 / neyrofibromin și NF2 / merlin - gene neurofibromatozå

Tumora supresoare NF1 codifică o proteină neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 aminoacizi. In celulele derivate din creasta neurală, regleaza activitatea unui oncoproteins familie Ras, osuschestvlyayaperevod forme active funcțional legată de GTP la neaktivnyeGDF-linked. mutație inactivare congenitală într-unul din alleleygena NF1 (de obicei, aceste mutatii opri sinteza proteinelor) tip vyzyvayutrazvitie neurofibromatoza I (boala von Recklinghausen) - nasledstvennogozabolevaniya aproximativ 1 la lovind 3500 persoane. Onoharakterizuetsya apariție nervnoysistemy tumori periferice, dezvoltarea defectelor, și apariția adesea mnozhestvennyhnovoobrazovany diferitelor tipuri în mai multe organe, kletkahkotoryh onkobelkovRas creștere cu adevărat marcată a activității. mutațiile genei NF1 corespund unui model Knudson două șoc: în celulele tumorale este observată leziune și a doua alele, chtovedet în absența completă a produsului proteic celular. La transgennyhmyshey knock-out heterozigota a acestei gene (NF1 +/-) nu cauzează neurofibromatosis și feocromocitomul și leucemiile mieloide - Boli nablyudayuschiesyau 1% dintre pacienții cu neurofibromatoza tip I.

mutație congenitală a unei alte supresoare tumorale, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz de tip II - o porazhayuschee1 boală ereditară de 40.000 de persoane. În ciuda numelui, atunci când razvivayutsyane neurofibromas și șvanoame, meningiomomy și ependimoma. ocurență Naiboleeharakternym este akusticheskogonerva schwannomas bilateral. NF2 se comportă ca o supresoare tumorale clasice este mutațiile sale homozigoți, oprind sinteza proteinelor valoroase, observată nu numai în ereditare, dar când sporadicheskihshvannomah și meningioame. șoareci transgenici cu knock-out odnogoiz alele genei NF2 crește dramatic probabilitatea de a dezvolta o jumătate de viață a doua a diferitelor tumori. spectrul lor este puternic observat otlichaetsyaot la pacienții cu neurofibromatoza de tip II - șvanoame obrazuyutsyane și meningioame, și osteosarcom metastatic, fibrosarcom, adenocarcinom pulmonar si alte tumori. În același soareci vremyau mutatii heterozigote ale genei NF2, similare cu cele observate la pacienții cu neurofibromatoza de tip II, razvivayutsyashvannomy.

proteina NF2 merlin produsului genei (un alt nume - shvannomin) gradul de omologie cu imeetvysokuyu Ezrin și moezinom radiksinom - predstavitelyamisemeystva proteinele ERM leagă membrana integral Belkis actinei citoscheletului. Merlin joacă punerea în aplicare aparent importantă Rolv inhibării de contact a proliferării celulare. Cand obrazovaniikontaktov celule cu altele și cu componente are loc vnekletochnogomatriksa o expresie crescută a merlin și defosforilare tranziție conformațională la o altă formă. In aceasta stare onperestaet lega ezrin și moezin dar rămâne asociat cu receptorul vnutrikletochnymdomenom acid hialuronic (CD44), conducând la blokirovaniyuprovedeniya semnalului mitogenic de factori de creștere, cum ar fi receptorii (probabil au inhibat proteina ERM eliberat), din aceeași SD44. Mai mult SD44 și proteinele ERM poate, de asemenea, merlin integrine svyazyvatb1, BII-spectrin, HGS (substrat al tirozin aktiviruemoyHGF / SF) și colab., Dar semnificația funcțională a acestor vzaimodeystviypoka necunoscute.

3.10. gena WT1 și tumora Wilms

gena mutatii heterozigote germinale WT1 (Wilms` Tumora 1) cauza defecte ale sistemului urogenital, în parte sluchaevsoprovozhdayuschiesya apariției nefroblastomului copilariei (tumora Wilms). Tulburari WT1 functiei genei responsabile za10-15% din tumorile Wilms (celelalte cazuri sunt asociate cu gene izmeneniyamidrugih -. WT2, WT3 etc., care nu sunt identificate produse) .Gen WT1 se comportă ca supresoare tumorale clasice inaktiviruyuschiysyapo mecanism de doua șoc. Inactivarea șoarecilor genaWT1 unei alele, de asemenea, duce la defecte în dezvoltarea sistemului genitourinar, dar incidența tumorii nu este crescut.

gena WT1 are un regulament foarte complex. Sa despicare ARNm podvergaetsyaalternativnomu, editarea și are mai multe de inițiere a translației alternativnyhsaytov. Rezultatul este un izoformybelkov WT1 24, multe dintre care funcționează ca transkriptsionnyefaktory capabile să provoace atât activare și transkriptsiigenov represiune. In timp ce un singur identificat funcția WT1 credibil spetsificheskayamishen transcripțional: unele dintre produsele sale trans aktiviruyutgen amfiregulină, reprezentant al familiei EGF (factori rostaepidermisa) care reglementează reproducerea și diferențiere kletok.Svyazyvayas cu receptorul EGF (EGF-R protooncogenei sau ErbB1) amfiregulinvyzyvaet în anumite tipuri de celule de stimulare reproducere, iar în altele, în special în celulele epiteliale renale embrionare - ingibirovanieproliferatsii și inducerea diferențierii specifice. Mai mult, unele izoforme ale proteinei WT1 se leaga de p53, care se poate schimba activitatea genelor p53 receptiv-exercitarea privoditk. Mecanisme kantserogenezapri încălcări funcții WT1 sunt prost înțelese.