Onkologiya-

B.P.Kopnin

Rus Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moscova

sursa RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-cadherin, APC și Axin - Suprimarea control signalnyyput cateninei / Cdk / PRB?

Tumorile ereditari și sporadice ale traktadovolno gastrointestinal adesea asociate cu mutatii ale genei E-caderină, - catenin, APC și Axin (Tabelul 1.). Deci, hemizygous germinalnyemutatsii E-caderină sunt responsabile pentru dezvoltarea de stomac formraka ereditar. mutație congenitală a unuia dintre alelele unei gene? -kateninaili genei APC duce la dezvoltarea polipozakishechnika adenomatoasă familială (în majoritatea pacienților au mutații APC, mutațiile rezhevstrechayutsya? Catenin). În centrul acestor mutații oncogene effektavseh este în creștere protoonkobelka funcția de transcriptie? Catenin, determinând activarea kinazelor dependente de ciclină și funcția supresoare, astfel, inaktiviruyuschegotem pRB (a se vedea. Secțiunea 3.2.2). O astfel de funcție? Catenin, datorită capacității sale de a transloca în nucleu, se leaga de factorii de transcripție familia TCF / LEF iaktivirovat gene au în compoziția lor TCF / LEF-responsivnyeelementy, în special gena cyclin D1 și oncogena myc.

E-cadherin - reprezentant al familiei de glicoproteine ​​transmembranare care transportă adeziv, cum ar fi contactele celulă-celulă "zonaslipaniya" (Adhaerence Zona). Domeniul său intracelular svyazyvaetsyas proteinele următoare, în special cu b-catenin. În acest caz, funcția de comutare are loc cateninei: se oprește funktsionirovatv ca un factor de transcriere, interacționează cu aktinovymimikrofilamentami și participă la reglementarea reorganizare tsitoskeleta.Harakternye pentru tumori ale tractului gastro-intestinal, cancer molochnoyzhelezy, tumori ovariene și alte câteva variante ale genei E-caderinei (mutații, deleții, metilarea) provoacă pierderea expresiei belkaili schimba localizarea sa in celula, care are două consecințe importante dlyaonkogeneza. În primul rând, a încălcat reacția celulei ContactsAbout morfogenetic intercelulare, și, în al doilea rând, există o acumulare? Catenin în nucleu și crește activitatea transcripțională (Fig. 6). Ca urmare, aceasta a stimulat proliferarea celulelor și capacitatea de a uvelichivaetsyaih invazie. Restabilirea expresie a celulelor canceroase E-kadgerinav prin introducerea de inginerie genetica decelerare konstruktsiyvyzyvaet ascuțite și trecerea de la proliferare invazivnogok fenotip neinvaziv. Efectul creșterii supresiv al E-kadgerinaobuslovlivaetsya capacitatea sa de a lega și sechestra b-catenin, și nu depinde de faptul dacă există astfel restaurarea mezhkletochnyhkontaktov.

Fig. 6. Reglementarea celulelor de activitate transcriptie? Eenarusheniya catenin și tumorale (explicații în text).

În nicio legătură cu statutul de E-caderinei? Catenin rol nestabilen.Klyuchevuyu în reglarea duratei sale și joacă transkriptsionnoyaktivnosti Suprimarea tumorii APC și Axin (Fig. 6A) .ARS se leagă atât b-catenin și Axin, rezultând într-un set complex de chegoobrazuetsya, care este recrutat GSK-3b (3bglikogensintetazy-kinază). Fosforilarea resturilor de serină specifice? Catenin, GSK-3b induce legarea sa la E2 ubiquitin-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-catenin este direcționată către proteazomul unde degradarea proiskhoditego. Sub stres, provocând activarea p53, mecanismul de degradare vklyuchaetsyadopolnitelny? Catenin (Fig. 6A). In etomsluchae expresie crestere de proteine ​​se produce Siah1, care rekrutiruetdrugoy complecși de tip E2 ubiquitin ligază nefosforilirovannomupo de asemenea, la capătul N-terminal al b-Katenin. Astfel, se realizează, aparent, o degradare mai eficientă a nelegat cu cadherins? Catenin.

Probabil -kateninastanovitsya atât de mult încât sistemul său de degradare nu face parte din spravlyayutsyai? Catenin in nucleul este la mutatii oncogene ale E-caderinei liber? În cazul în care își exercită transkriptsionnuyuaktivnost său (fig. 6B). Celulele tumori realizuetsyai de multe ori un alt mod de a crește activitatea transcripțională? Catenin asociată cu tulburări ale sistemelor sale de degradare. Astfel, în colon kletkahopuholey, ficat, prostată adesea mutație obnaruzhivayutsyalibo? Catenin în zonele care sunt fosforilate de GSK-3bi interactioneaza cu ligaza ubiquitin sau opuholevogosupressora mutatie APC perturba interacțiunea cu b-catenin. sau (mai rar) mutatii Axinite care abrogă sAPC sale de legare sau de GSK-3b. (În acest caz, mutațiile APC blochează atât activitatea sistemdegradatsii? Catenin, în timp ce ea însăși aceste mutații? Axinite -kateninaili încalcă doar unul dintre aceste sisteme). In aceste evenimente rezultatevseh b-cateninei activează transcrierea genei și tsiklinaD protooncogenei MYC, care determină stimularea proliferării celulare.

E-cadherin si APC sunt supressorami- tumorale clasice la pacienții cu adenomatoasă familială, respectiv cancer zheludkai polipoza intestinal in celulele tumorale nablyudaetsyainaktivatsiya ambele alele ale acestor gene. Au avut loc din nou în polovoykletke schimbare ereditara a uneia dintre alelele sunt inactivare soboytochechnye mutații sau microdeletions. În al doilea rând allelinaktiviruetsya deja în celulele somatice. Suprimarea aktivnostivtorogo gena alela E-caderinei este adesea asociat cu metilare sale, iar a doua alela APC este inactivată în porțiunea cea mai rezultatedeletsii a brațului lung al cromozomului 5 care cuprinde dannyygen sau pierderea unui întreg cromozom 5. Un rol cheie în geneza germinale mutatsiyAPC polipoză adenomatoasă podtverzhdaetsyatem colon, că la șoarecii transgenici cu un knock-out homozigote genatakzhe dezvolta polipi multiple, nu numai în mare, dar, de asemenea, în intestinul subțire.

Recent, a relevat un alt importantă funcție biologică opuholevogosupressora ARS. In timpul mitozei, se leaga de proteinele kinetohorai participă în organizarea axului mitotic. Când inactivarea APCnarushaetsya interacțiunea cu microtubulii kinetocor, rezultatomchego este frecvente erori cromozomiale segregare, adică nestabilnostgenoma. Acest lucru se poate explica, probabil, mutatii mai chastoyvstrechaemosti APC comparativ cu mutatii catenin In plus fata :? bloca mai eficient degradarea sistemelor de lucru, ele sunt, de asemenea catenin și instabilitatea genetică, chtopridaet celule suplimentare un avantaj selectiv.

3.7. Componente cai de semnalizare TGFb-Smad

Ca Suprimarea tumorii sunt clasificate și a unor căi de komponentysignalnyh reglementate de TGF-. Acest citokine, în tip zavisimostiot celulelor țintă și micromediul lor, pot provoca ostanovkurazmnozheniya, stimularea diferențierii și apoptozei în unele sluchayahi. Efectele lor anti-proliferative și diferențiere (apar în epiteliale normale, celulele endoteliale igemopoeticheskih) TGF- Aceasta implementează următoarea receptorul subunitate mehanizmu.Ego RII de legare având o activitate serin treoninkinaznoy determină recrutarea și fosforilirovanievtoroy subunități de receptor - RI, care este, de asemenea, o treoninovoykinazoy serină. Ținta principală kinaza Tb-RI sunt de tip celular zavisimostiot, proteine ​​Smad2 sau Smad3 - așa numitele retseptornyeSmad. complex lor fosforilata forme cu proteina Smad4, care este transportat în nucleu și forma încă mai complex de transcriere kompleksys alte cofactori opereaza kachestveaktivatorov represorii transcripționali de gene si alte genov.V particulare, reprimă gena myc si trans-activeaza genele ingibitorovtsiklinzavisimyh kinaze ( CKIs) p15INK4B, p27Kip1 și p21WAF1 / Cip1, ceea ce conduce la inhibarea funcției Cdk4, CDK2 și kletochnogotsikla opri în G1. În același timp, reprimarea myc joacă un rol-cheie în semnal provedeniiantiproliferativnogo TGF-, așa cum este "permise"stimularea genei de transcripție CKI Smad2 complex (3) / Smad4 / Sp1 (se presupune că myc închide locul de aterizare a genelor kompleksav p15INK4B, p27kip1 și p21WAF1 / Cip1). Când giperekspressiionkogena Myc, care este caracteristică a multor tumori umane, TGF? nu este în măsură să provoace reducerea expresiei sale, dostatochnoedlya "permisiune" stimula transcriere gene CKIe, si ca urmare a TGF- Ea nu are nici un efect anti-proliferativ.

Inactivare mutații ale componentelor aceasta cale de semnalizare, aimenno receptor TGF- (TBR-II), Smad2 și Smad4 caracterizat de colon dlyaopuholey, cancer pancreatic, zhelchnogopuzyrya, pulmonar, si alte tumori. Germinalnyemutatsii într-una dintre alelele genei TBR-II sau SMAD4 assotsiirovanys forme familiale de dezvoltare a cancerului de colon si de stomac. Interesant, șoarecii transgenici cu leziuni la una dintre alelele genaTbR-II, Smad2 și Smad4 dezvoltarea tumorii de frecvență nu este crescută, dar inactivarea heterozigota a ambelor gene Smad4 igena APC dramatic creste probabilitatea invadatoare opuholeykishechnika. Un model similar este observat la șoarecii cu knock-out Smad3 alele odnogoiz ale genei. În acest caz, există o dezvoltare în mai multe carcinom colorectal metastatic molodomvozraste.