Înțeles cale Wnt semnalizare in reglarea celulelor stem intestinale

Examinarea molecular reglarea celulelor stem precum și alocarea ulterioară a populațiilor de celule ar trebui să înceapă cu procesul de gena knock-TCF-4 ca un mediator important al WNT cale de semnalizare in intestin. sistem WNT proteine ​​secretorii sunt glicoproteine ​​implicate în diferențierea și organogeneză a numeroase țesuturi. Șoarecii cu TCF-4 knock-out gena a indicat dispariția proliferante celule epiteliale in stadiile avansate ale dezvoltării fetale.

Prin urmare, TCF-4 gene Acesta este principalul regulator al functiei de celule stem. După legarea celulelor cu proteine ​​WNT eliberate din complexul intracelular b-cateninei cu o proteină asociată cu polipoză adenomatoasă intestinală (APC), care activeaza gena TCF-4 și conduce la proliferarea celulară. In absenta expunerii la gena WNT TCF-4 acționează ca un inhibitor al proliferării celulare și diferențierii celulare are loc. Două grupuri de cercetători au studiat inhibarea căii de semnalizare WNT inhibitor folosind dickkopf (DKK), blocarea receptorilor de suprafață celulară, sau la șoarecii transgenici, sau folosind un vector viral.

dacă calea WNT semnalizare a blocat acțiunea DKK, proliferarea a fost oprită și criptă au dispărut. Când eliminarea inhibitor a avut loc recuperarea și regenerarea proceselor cripte proliferative. Aceste date sugereaza ca calea de semnalizare WNT regleaza procesele de proliferare celulară, cu toate acestea, nu este necesar pentru menținerea viabilității celulelor stem în timpul perioadei de formare a acesteia. In contrast, eliminarea proteinelor APC la soareci de laborator, care promovează în mod normal legarea b-cateninei în citoplasmă a condus la acumularea proteinei în nucleul celulei și activarea WNT cale de semnalizare in intreaga epiteliului.

toate celulele epiteliale, situat în criptele și cilii pe suprafață, a fost transformata in proliferante celule nediferentiate. În plus, pierderea de proteine ​​APC în epiteliul și mezenchimul perturbat expresia componentelor matricei extracelulare. Intr-un studiu publicat recent, în care proteina APC inactivare a fost realizată într-un mod diferit, de asemenea a constatat că zona prea extinsă a proliferării datorită proliferării celulelor diferențiate ale vilozităților intestinale. Mai mult, este creșterea numărului de celule Paneth datorită expresiei crescută a genelor controlate de WNT semnal. Aceeași cale de semnalizare funcția WNT marcată de un grup de cercetatori condus de van Es.

acestea cercetare indică faptul că WNT cale de semnalizare administrează separat programul de celule Paneth proliferare de celule stem și programul de maturare. Mecanismul acestui proces, cu toate acestea, nu este stabilită cu exactitate. În același timp, dovezile științifice disponibile pentru a sugera ca celulele calciforme si celulele Paneth sunt derivate dintr-o linie de celule singure.

direct epiteliul criptelor Proteinele secretate WNT-6 și WNT-9b. analiză cuprinzătoare a modelului de expresie a ARN mesager (ARNm) a permis stabilirea prezenței în receptorul epiteliului cripte carliontat-5 și cârlionțat-6 sinteză simultan în antagonistul receptorului mezenchimul din jur - sFRP-1. Celulele din cilii placa de bazale exprimă ARNm pentru sinteza necesară WNT-2b, WNT-4 și WNT-5a. Clevers și colab. Am propus un model prin care epiteliul criptelor are un gradient anumite WNT-factori. Conținutul lor ridicat, este cunoscut pentru a stimula proliferarea celulelor. Ca migrarea celulelor în direcția de la baza nivelului cripte WNT factori-redus, ceea ce conduce la inhibarea proliferării celulare și stimulează procesele de diferențiere.

Rezultatele obținute în trecut rezultatele cercetării comparabil cu principiile acestui model, unde proteinele declivitatile WNT, receptori pentru componentele WNT calea de semnalizare, antagoniști și celule stem WNT-operate ale intestinului subțire și procesele de proliferare și diferențiere a celulelor epiteliale.

În plus, numeroase proteine ​​celulare, rolul care nu a fost încă elucidat să fie implicat în activitatea Wnt cale de semnalizare. EphB2 și EphVZ sub influența proprietăților inhibitorii proteinelor TCF-4 prezintă și a fost demonstrat, sunt componente esențiale în reglarea migrării celulelor epiteliale. Eph si Ephrin proteinele sunt semnalizarea transmembranare proteinele necesare pentru procesele de adeziune celulă-celulă și sortarea celulelor. La șoareci, absența produsului ca EphB2 și celulele EphVZ Paneth migrează spre apex în naps o măsură mai mare decât în ​​direcția bazei criptă.

Prin urmare, knock-out b-catenin, proteina de reglementare EphVZ, Aceasta duce la faptul că celulele Paneth sunt aranjate anomalously. Aceste date indică faptul că maturarea celulei Paneth este un proces celular autonom, nu rezultatul sortarea și distribuirea celulelor intestinale criptă în care controlul căii de semnalizare Ef / ephrin. Probabil, mecanisme de semnalizare depreciate nu sunt însoțite de o perturbare a procesului de diferențiere celulară și formarea vilozităților intestinale ca întreg în timpul dezvoltării fetale. Se presupune că acest proces este controlat prin alte mecanisme.