Receptor pentru a gonadotropinei de eliberare a hormonului. receptor Mutațiile GnRH

hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) se leagă la receptorii de membrană specifici gonadotrofov și stimulează secreția de FSH și LH. Gonadotrofov Mai mult, receptorii de GnRH au exprimat gonadelor, placenta și creier. receptori specifici pentru hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH), de asemenea, descris în imortalizate aT3-1 și GnRH-gopadotrofah celule ale hipotalamusului GTL-secretoare. Expresia receptorilor hormonului eliberator de gonadotropină (GnRH), are loc în celulele granuloase ovariene și celule ale corpului galben.

În aceste testiculele receptorii exprimate în celule Leydig, dar nu și în celulele Sertoli. În cultura activării receptorilor celulelor granuloase de GnRH stimulează sinteza progesteronului și prostaglandine, maturarea ovocitului și ovulația, dar inhibă indusă de FSH steroidogenezei, dezvoltarea și maturarea foliculilor și secreția de inhibina. In celulele luteale la activarea receptorului de GnRH inhibă expresia receptorilor LH, prevenind astfel efectele.

Structura, funcția și calea semnal intracelular GnRH în ultimii ani, am fost intens studiate. gena receptorului de GnRH situat pe brațul lung al cromozomului 4 (4q21.2 locus), este format din 3 exoni și codifică o proteină de acid 327 amino cu o greutate moleculară de aproximativ 50-60 kDa. Receptor are toate trăsăturile caracteristice ale GPCR. Acesta constă din domeniul N-terminal, urmat de șapte domenii transmembranare, conectate prin trei extracelulare și trei bucle intracelulare.

spre deosebire de altele GPCR, receptor la GnRH nu are nici un domeniu citoplasmatic C-terminală. GnRH se leagă la un domeniu transmembranar și o buclă extracelulară în structura ac de păr, care necesită introducerea parțială a regiunilor receptorului său tijă transmembranar N- și C-terminal.

Natura mecanismelor de semnalizare intracelulară receptorului de GnRH la în principal, din linia de celule gonadotrofov aT3-1. Sistemul efector aici acționează folipaza phos-Cp (Cp-PL) și mesageri secundari - fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (IP3) și 1,2-diacilglicerol (DAG). Mecanismul lor de acțiune este un calciu-. Activarea ligandului de legare a receptorului cu aceasta lansează o serie de reacții, care furnizează semnalul de condiționare.

Primul astfel reacție este G-npoTeHH (G / n) activarea mediată de enzima PL-Cp conduce la fosfoinozitol hidroliză (PFFS) pentru a produce DAG și IP3. La rândul său, receptorul IP3 interactioneaza cu reticulului endoplasmatic pentru a porni ieșirea oscilatorului sau bifazic Ca2 + din depozitele intracelulare, care este un factor important în declanșarea secreției de gonadotropine. Niveluri crescute de Ca2 + și DAG activează protein kinaza C grup subspecii (PKC). PKC execută apoi diferite stadii de transducție a semnalului ulterioare, inclusiv calea ERK de semnalizare și JNK-kinaza (kinază fosforilează fragment N-terminal al factorului de transcriere c-Jun).

Mutațiile genei receptorilor hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH receptor)

în mod normal funcționare gena receptor la GnRH - o condiție necesară pentru o sinteză adecvată a LH și FSH. Cu alte cuvinte, gena este critica pentru dezvoltarea sexuala si functia de reproducere. Identificat mai multe gene de inactivare mutatii ale receptorului de GnRH responsabil pentru formarea diferitelor fenotipuri patologice moderate pentru a finaliza pierderea sensibilității la GnRH. Aceste mutații se găsesc la unii pacienți cu hipogonadism hipogonadotropic idiopatică (IHH) cu moștenire autosomal recesivă, precum și unii pacienți cu sporadice IGG.

cele mai multe mutații identificate Acestea sunt mutații missense heterozigote (missence -. Fără sens din Eng) și sunt distribuite în gena pentru receptorul de GnRH. Pana in prezent, 14 mutații descrise. Studiile in vitro au arătat că unele dintre aceste mutatii duce la o pierdere completa a functiei pentru alte mutatii retseptora- este încă unele posibilitatea de a obține un răspuns la GnRH.