Sindromul Klinefelter (XXY dysgenesis tubilor seminiferi), simptome și tratament

cromozom X suplimentar se gaseste in aproximativ 0,2% dintre feții de sex masculin și 0,1% din nașteri vii băieți. Dintre bărbații mai retardat cromozom X detectat frecventa 0,45-2,5%. Un clasic pentru sindromul Klinefelter este considerat genotip XXY. Alte genotipuri - XXXY, XXXXY sau XXYY sau XXY / mosaicism - sunt considerate ca variante ale acestui sindrom.

Etiologia și patofiziologia sindromului Klinefelter

Genotip XXY format cel mai adesea din cauza cromozomale non-disjuncție în timpul celulelor materne meioză, formând astfel oul cu doi cromozomi X. rata de eroare meiotică este corelată pozitiv cu vârsta mamei. O astfel de non-disjuncție de cromozomi pot fi de asemenea observate în timpul spermatogenezei.
După nașterea unui copil și la pacienții cu sindrom Klinefelter nu sunt stigmatul special a bolii. defect cromozomial are loc în timpul pubertății. tubii seminiferi nu se dezvoltă ca răspuns la creșterea concentrațiilor de gonadotropine, dar fibroasă și de gialiniziruyutsya care face testicule mici și strâmt. Obliterarea tubulilor seminiferi azoospermie.
În plus față de disgenezii tubilor seminiferi se observă și înfrângerea celulelor Leydig. Atunci cand celulele Leydig biopsie testiculară a prezentat clustere si arata hiperplazice. Cu toate acestea, masa de celule este crescută, hiperplazia aparentă este legată în principal de scăderea volumului tubulilor. Funcția de celule este, de asemenea, afectată. secretia de testosteron este redus, și astfel au marcat o creștere compensatorie a secreției de LH. Stimularea exogenă a celulelor Leydig conduce la corionică concentrațiile de testosteron subnormale gonadotrofina crește. Semnele clinice ale difitsita androgeni extrem de variabil. Unii pacienți sunt complet absente caracteristicile sexuale secundare, în timp ce altele nu sunt diferite de la persoane sanatoase.
Concentrațiile crescute de LH stimulează producția de estradiol și predecesorii săi celulele Leydig au crescut. Relativ ridicată Raportul rezultatelor concentrației de estradiol / testosteron într-un număr de pacienți la dezvoltarea feminizare și ginecomastie. Concentrațiile crescute de estradiol cresc, de asemenea, producția de ficat GPSG. Concentrația de testosteron total la pacienții de obicei este în limita inferioară a valorilor normale, dar concentrația de testosteron liber este redus semnificativ.
Patogeneza anumitor simptome asociate cu acest sindrom - inclusiv, cum ar fi eunuchoid proporții ale corpului, tulburări psihice - nu a fost încă pe deplin înțeles.

patologie testicular
Cele mai multe dintre tubilor seminiferi și fibrozirovana hyalinized, unele secțiuni pot fi găsite celule Sertoli izolate și spermatogonia. Absența fibrelor elastice în teaca tubulilor seminiferi confirmă tulburările de natură disgeneticheskuyu. Celulele Leydig sunt prezentate clustere si arata hiperplazică, cu toate că greutatea lor totală este normal.

Simptome si semne ale sindromului Klinefelter

Nu există simptome specifice, cu excepția performanțelor școlare slabe la unele discipline, până la pubertate nu se observă. Acesta poate fi o întârziere de pubertate, dar de obicei nu mai mult de 1-2 ani. În timpul pubertății, penis si scrot, diferite grade de dezvoltare, unii pacienți nu diferă de sănătos. Majoritatea pacienților (80%), se observă o creștere redusă a părului de pe față și corp. plângere șef este de multe ori ginecomastie, care este prezentă în mai mult de jumătate dintre pacienți. Testiculele sunt foarte mici dimensiuni (<2 см в длине и <4 мл в объеме), плотные из-за фиброза и гиалинизации. Другими жалобами являются бесплодие и снижение либидо и потенции. Некоторые пациенты не могут описать словами трудности, которые они испытывают в ситуациях, когда необходимо раздеться в присутствии других мужчин. Возможно, ощущение собственной «ненормальности» из-за малого размера наружных гениталии и гинекомастии является причиной нарушений социальной адаптации, которая присутствует у некоторых больных. У пациентов с длительно существующим андрогенным дефицитом может выявляться существенное снижение минеральной плотности кости.

} {Modul direkt4

Pacienții cu sindrom Klinefelter modificat proporțiile corpului, dar ele nu sunt cu adevărat eunuchoid. Lungimea membrelor inferioare mai mare decât lungimea trunchiului și konechnostey- superioară astfel dimensiunea corpului pubis la podea (care reflectă creșterea suplimentară a scheletului) este mai mare decât dimensiunea de pubisul la coroana (care reflectă creșterea schelet axial), leagăn și brațe mai mică decât înălțimea. Astfel, schimbările în proporții corporale nu sunt rezultatul deficit de androgeni per se (ca interval de braț este mai mare decât înălțimea finală).
Pacienții cu sindrom Klinefelter marcate adesea probleme intelectuale, dar numărul exact de pacienți cu o reducere de informații necunoscute. Caracterizat de excluziune socială. Pacientii de obicei, o scădere a complexității și ambiția de a rămâne la un loc de muncă constantă.
Descrise mai multe variante clinice și genotipice ale sindromului Klinefelter. Pacientii cu trei sau mai mulți cromozomi X, in plus fata de testiculele mici cu tubilor seminiferi hyalinized, hipoplazie caracteristicile sexuale secundare, azoospermie și concentrațiile ridicate gonadotropine, marcata de obicei cu retard mintal sever. Prezența unui cromozom suplimentar Y este asociat cu un comportament antisocial agresiv și acnee pronunțat. În diverse aplicații concrete, sindromul Klinefelter identificat adesea deformarea schelet - cum ar fi un fascicul de radioulnara umăr, cot de deformare clinodactyly. La pacienții cu mozaicism (XX / XXY) a marcat, de obicei, cu mai puține stigmate sindromul Klinefelter. Aceste persoane pot avea testicule de dimensiuni normale sau să fie fertil dacă testiculele conțin genotip XY chiar.
Alte boli, mai mult decât în ​​frecvența populației care apar la sindromul Klinefelter includ: boli pulmonare cronice (emfizem, bronșită cronică), varice, tumori ale celulelor vnegonadnyh terminale, boli cerebrovasculare, toleranța deficitară la glucoză, hipotiroidismul primar și taurodantizm cu leziuni timpurii ale dinților. Riscul de cancer mamar a crescut cu 20 de ori.

caracteristici de laborator
Concentrațiile serice de testosteron au scăzut sau concentrația normală de LH și FSH au crescut. Azoospermie. pozitiv cromatinei sexuale (mai mult de 20% din celule au un bar vițel) analiza cromozomiale cariotipului dezvaluie XXY.

Diagnosticul diferențial al sindromului Klinefelter

Sindromul Klinefelter ar trebui să fie diferențiat de alte forme de hipogonadism. Testiculele dense mici sunt un semn de sindrom Klinefelter. În hipogonadism secundar, testiculele sunt mici, dar flexibile - în cazul în care debutul bolii a fost înainte de pubertate, sau atrofice - în cazul în care debutul hipogonadism a venit după pubertate. În cazul în care coerența sindromului Klinefelter testiculelor nu e ca în daune dobândite ale tubilor seminiferi. Nivelurile crescute de gonadotropine indică nivelul de deteriorare testiculelor si analiza cromozomiale permite de a diagnostica corect. Studiile genetice sunt de asemenea necesare pentru a diferenția sindromul clasic al variantelor Klinefelter.

sindromul Klinefelter și variantele sale: seminifer dysgenesis tubilor -vrozhdennoe cromozomial PND

Sindromul Klinefelter este una dintre cele mai comune forme de hipogonadism primar și infertilitate masculină. Cand nou-nascuti karyotyping neselectivă a arătat că frecvența de apariție a genotipului 47, XXY feții neonatal masculin este de 1: 700. Cu toate acestea, există o discrepanță izbitoare între prevalența sindromului Klinefelter la sugari diagnosticați cu cariotiparea în timpul screening-ul, și adulți. Sa dovedit faptul că diagnosticul se face doar 25% dintre persoanele cu sindrom Klinefelter în timpul vieții lor și mai puțin de 10% - în copilărie. Pacientii cu acest sindrom au de obicei un cariotip 47, XXY și pozitiv X-cromatina în răzuire bucală, deși diferite forme de realizare descrise conținutul cromozom sexual, inclusiv mosaicism. De fapt, toate aceste opțiuni pentru a reduce conținutul celor doi cromozomi X si unul Y, cu excepția cazurilor rare, numai conținutul XX-extensie seturi sexuale de cromozomi (3-4%).
Concentrațiile de hormoni pot varia, iar nivelurile de testosteron poate varia de la scăzut la limite normale. În plus, o varietate de fenotipuri presupune mosaicism partiala a cromozomilor sexuali in XY-celulele normale precum și o sensibilitate diferită la androgeni. receptorilor androgeni sunt factori de transcripție dependenți de ligand având un CAG repeta polimorfism trinucleotide. Creșterea lungimii de repetitive CAG reduce activitatea trans-activarea receptorilor de legare a ligandului. Zinn și colab. 35 au examinat pacienții cu sindrom Klinefelter și a constatat că singurul factor genetic care influențează fenotipul a fost durata repetitive CAG receptorilor androgeni activ funcțional. Durata duplicare invers corelată cu lungimea de organe dependente de testosteron - penis. Cercetătorii nu au identificat nici o influență din oricare dintre părinți este moștenită de cromozomul X (imprinting), sau dovada inactivarea sa asimetrică. Pe de altă parte, ZITZMANN și colab. într-un studiu de 77 pacienți cu sindrom Klinefelter relevat o inactivare predominant alelele scurte CAG confirmate și feedback între CAG duplicarea și sensibilitatea la androgeni.
Cele mai frecvente manifestări ale sindromului Klinefelter sunt mici testiculelor atrofice datorate tubii gonadelor semyavynoeyaschih și azoospermie aferente. Sindromul Klinefelter apare rareori ofilirea, posibil datorită prezenței a trei gene SHOX / pHOG. Masculii adulți cu cariotip 47, XXY tind să fie înalt și să ajungă la o creștere de aproape 75 de percentile, mai ales din cauza lungimii disproporționate a picioarelor, care apare în perioada pubertății. masculi adulți netratați, în special cele cu concentrații reduse de steroizi sexuali, au un risc crescut de a dezvolta osteoporoza grup. In plus, la pacienții cu sindrom Klinefelter marcat creșterea incidenței diabetului flux pulmonar, leziuni tiroidiene autoimune, carii precoce, varice, dermatita de stază, boli cerebrovasculare, boli pulmonare cronice, carcinoame ale sânului. Există rapoarte contradictorii cu privire la carcinomul mamar. Oamenii de știință au descoperit nici un caz într-un grup de 696 de oameni cu sindromul Klinefelter din citogenetice daneză cu toate acestea, studiu suedez 7 din 93 barbati cu cancer de san au suferit sindromul Klinefelter de înregistrare. Speranța de viață este redusă cu o medie de 2,1 ani, comparativ cu grupul de control, dar de o boala coronariana si a mortalitatii de cancer de prostata este mai mic decât în ​​populație.
Sindromul Klinefelter pre-adolescent se caracterizează prin dimensiuni testiculele mici necoborat și le scrot în mod disproporționat membrele inferioare lung, tulburări de comportament și de personalitate și IQ-ul mai mic verbale medie. Scara de ansamblu IQ nu există diferențe semnificative. Există dificultăți în principal, în domenii specifice, cum ar fi limba și rezolvarea problemelor. Nu este caracterizat printr-o întârziere semnificativă de dezvoltare, care necesită o pregătire specială. Ginecomastie post-pubertar apar și alte semne de deficit de androgeni, cum ar fi lipsa de păr de pe corp față și corp, un penis mic, mușchii slabi și evnuhovidnoe fizicul.
Pacienții cu sindrom Klinefelter marcat adesea întârziere pubertală și există un risc ridicat de a dezvolta cancer de locațiile extragonadale celulei terminale, inclusiv sistemul nervos central, mediastin, zona sacrum. Aceste tumori secreta de multe ori hCG și provoca dezvoltarea sexuala prematura la pacientii pubertății. Prin urmare, se recomandă băieți karyotyping cu tumori ale celulelor terminale.
Implicarea testiculara este progresivă și este dependentă de gonadotropină.
După instalarea pubertății număr gonadal de celule terminale scade rapid și se întâmplă blocarea formării ulterioare a spermatogenezei. Testiculele la adulți caracterizate prin fibroză răspândită și hialinizarea tubii seminiferi, absența sau încălcare gravă spermatogenezei și psevdoadenomatoznymi grupuri de celule Leydig. Deși tubii hialinizarea este adesea comun, aceasta poate varia de la diferiți pacienți și diferite, chiar și în testiculele aceluiași pacient. De obicei, prezente pacientii azoospermiya- a caror fertilitate a fost descrisă, au mosaicism 46, XY / 47, XXY. Prin utilizarea tehnicilor chirurgicale a spermei a fost detectat la 50% dintre pacienți „nemozaichnyh“ cu sindrom Klinefelter. ICSI, izvelechennoy chirurgical din testiculele pacientii cu sindrom Klinefelter, un efect pozitiv parțial utilizat pentru fertilizare. La utilizarea acestor preparate injectabile majoritatea copiilor născuți părinților cu sindromul Klinefelter, a avut un cariotip normal. Cu toate acestea, o creștere a cazurilor Àneu-ploidii cromozomi sexuali si autozomi. În prezent, în astfel de cazuri, se recomandă să efectueze analize genetice preimplantare. Este posibil (deși nu este precis determinată) că eyaku-lyaty obținute la pubertate precoce, poate conține o cantitate mică de spermă viabilă, care poate fi kriokonser-virovat. In incercarile ulterioare frecvent rezultat pozitiv (adică, prepararea celulelor spermatice din tubii seminiferi) este posibilă numai la pacienții cu mosaicism 46, XY.
Nondisjunctie în prima sau a doua fază a gametogeneza Mayo joacă un rol important în geneza cariotipului 47, XXY. În 53% din cazuri, acest lucru rezultă din nondisjunctie cromozomi paterni in timpul primei faze meiotice, 34% - cromozomi materne nondisjunctie în timpul primei faze meiozei și 9% - rezultatul nondisjunctie în a doua fază meiozei. Doar 3% din cazuri sunt rezultatul nondisjunctie mitotic postzigotnogo. Primele studii sugerează că vârsta tatălui este un factor etiologic important în sindromul Klinefelter. Cu toate acestea Lafranco și colab. Într-un studiu de 228 de pacienți cu sindromul Klinefelter nu au identificat boala din cauza vârstei înaintate părinților.
Diagnosticul sindromului Klinefelter se bazează pe caracteristicile fenotipice și tulburări hormonale. Diagnosticul este confirmat prin detectarea X-cromatină în răzuire bucală și prezența de 47, celule sanguine cariotip XXY, piele sau gonade. Dupa pubertate gonadotropine de conținut (în special FSH) este crescută. producția de testosteron, conținutul de testosteron total și liber și clearance-ul metabolic al testosteronului și estradiol tind să scadă, în timp ce concentrația de estradiol în intervalul normal sau crescut. Cand biopsie testiculară dezvaluie caracteristic model hialinizarea tubii seminiferi, spermatogonia deficit foarte pronunțat și psevdoade agregarea celulară nomatoznaya-Leydig.
Tratamentul pacienților cu sindrom Klinefelter este terapia de substituție de androgen, în special la pacienții cu o întârziere sau lipsa de dezvoltare sexuală, sau persoane cu vârsta redusă pentru și stadiul de dezvoltare a conținutului de testosteron. Formulările de testosteron pot influența dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare, pentru a preveni apariția osteoporozei, a preveni sau de a promova regresia ginecomastie și de a îmbunătăți starea generala de sanatate. In prezenta deficit de testosteron, și nivelurile crescute ale preparatelor de testosteron tratament gonadotrofine pubertate precoce ar trebui să înceapă cu 50 mg de ulei de testosteron enantat intramuscular la fiecare 4 săptămâni, cu o doză creștere treptată, dacă este necesar pentru a atinge concentrația de testosteron corespunzătoare vârstei și stadiul de dezvoltare. După perioada de creștere și maturare pentru preparatele de testosteron tratament transdermic poate fi utilizat la adulți (plasture sau gel). Pe fondul tratamentului cu testosteron poate scădea ginekomastii- dacă tratamentul cu regresie semnificativă a ginecomastiei apare la expresiile sale mari sau disconfort psihologic al pacientului poate aplica o intervenție chirurgicală (mamoplastia). Până în prezent, nu există studii privind utilizarea și eficacitatea inhibitorilor de aromatază în tratamentul ginecomastiei cu sindromul Klinefelter. Diagnosticul precoce, monitorizarea și tratamentul îmbunătățește prognosticul.

Variantele pozitive cromatinei-dysgenesis tubii seminiferi

Variante ale sindromului Klinefelter
Pentru alcătuirile sindromul Klinefelter se referă mosaicism 46, XY / 47, XXY, iar pacienții cu mai X și Y cromozomi. Cu un număr tot mai mare de X-cromozom incep sa prevaleze retard mintal și alte tulburări, cum ar fi sinostoza radioulnara.

46, bărbați XX
bărbați fenotipice cu cariotip 46, XX au fost descrise pentru prima dată în 1964. Incidența este de aproximativ 1: 20.000 nașteri. De obicei, aceste persoane au un fenotip masculin, identitate de sex masculin psihologic de gen și testicule cu structura histologică, similară cu caracteristică a pacienților cu cariotip 47, XXY. Mai puțin de 10% dintre pacienți au găsit hipospadias sau structura indefinită a organelor genitale externe. 46, masculii XX au proporții normale tela- înălțimea lor medie este mai mică decât 47, XXY bărbați sau sănătoși, dar mai mare decât cea a femeilor. Ca la pacientii cu 47, XXY, testosteronul este redus sau limita inferioară a valorilor normale, conținutul de gonadotropine este crescut și afectarea spermatogenezei post-pubertare. Ginecomastia este prezent în aproximativ o treime din cazuri.
Prezența testiculelor și a diferențierii sexuale masculine la pacienții cu 46, XX a fost un mare mister. Cu toate acestea, paradoxul a fost clarificat în cercetarea ADN-ului recombinant. După cum sa arătat în studiile cu definiția unui polimorfism al lungimii fragmentelor de restricție (RFLP), un om cu un cariotip 46, XX au un cromozom X de la fiecare părinte. Aproximativ 80% dintre bărbați au XX specific pentru cromozom Y segment ADN al brațului distal scurt al cromozomului Y translocate partea distală a brațului scurt al cromozomului X al părintelui. Această porțiune translocat poate fi de diferite lungimi, dar cuprinde întotdeauna gena SRY care codifica un factor în formarea testiculelor, iar porțiunea pseudo autozomal cromozomului Y. In 30-40% din cazuri în porțiunea bărbați translocarea 46, XX cuprinde PRKX / PRKY, recent proteina anumite gene kinazei, omoloage cu axele X și Y cromozomi. Astfel, 80% dintre bărbați XX porțiuni de schimb oaspete XY în timpul meiozei celule părinte, producând astfel cele două produse: X gena cromozomului sry F și cromozom Y fără gena (dacă ultima fată născut cu dysgenesis XY-gonadal ). Mai puțin de 20% dintre bărbații cu examen XX nu a relevat intinderile de ADN, care sunt specifice pentru cromozom Y, inclusiv gena SRY și porțiuni psevdoautosomnye cromozom Y. Astfel de XX, Y bărbați ADN-negative sunt de obicei marcate hipospadias și pot avea rude cu adevărat hermaphroditism.
Faptul că există o lipsă de sex masculin XX specifice pentru gene cromozom Y confirmă că dezvoltarea testiculelor - și diferențierea, astfel, de sex masculin - poate avea loc în absența genei sau genelor cromozomului Y.

Acest lucru poate fi rezultatul:

1. mutații (activate) sau duplicarea „suport“ gena autozomal implicate in mascul-Dif ferentsirovke (adică SOX9);
2. mutații, deleții sau aberații genetice și inactivarea cromozomului X, care este un supresor de testicular;
3. mozaicismul restricționate Y cromozomi (m. e. prezent numai în gonade). Sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida patogeneza diferențierii masculine și diferențierii în 46, bărbați XX fără stabilit Y-X-translocație și fără SRYgena.

Sindromul Klinefelter Tratamentul

medicament
deficit de androgeni este tratat cu preparate de testosteron. La pacienții cu tulburări de comportament, doza trebuie crescută treptat, astfel încât să nu provoace agresiune. Doza inițială de testosteron enantat sau cipionat trebuie sa fie de 100 mg intramuscular la fiecare 2-4 săptămâni, iar dacă este tolerată această doză poate fi crescută la 200 mg la fiecare 2 săptămâni. Pacienții cu conținutul de androgeni, aproape de normal, nu pot necesita androgeni.

tratamentul chirurgical
Dacă Ginecomastia este o problemă cosmetică importantă, efectuați o mastectomie.

Observarea și prognoză
După începerea tratamentului cu androgeni, de obicei, pacientii se simt mult mai bine. Cu toate acestea, probleme psiho-sociale nu pot fi rezolvate, pentru a compensa ei au nevoie de ajutor terapeuți. Durată de viață nu este de obicei afectată.